АО НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ»
Токсикология

Репродуктивная токсичность

Публикации по теме (13)
  1. Гусева С.И., Авдеева О.И., Макарова М.Н. [и др.] Доклиническое изучение эмбрио-, фетотоксических свойств и влияния на генеративную функцию нового фитопрепарата // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. – 2009. – Т. 32, № 3. – С. 143-148.
  2. Гайдай Е.А., Гайдай Д.С., Крышень К.Л. [и др.] Влияние лекарственного средства пептидной структуры для коррекции гипернатриемии на репродуктивную функцию самцов и самок аутбредных крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2019. – Т. 105, № 1. – С. 121-134. – DOI 10.1134/S0869813919010035.
  3. Гайдай Д.С, Калатанова А.В., Кательникова А.Е., Авдеева О.И. Результаты доклинического исследования эмбрио-фетальной токсичности лекарственного препарата на основе экстракта эпифиза крупного рогатого скота (GP20041) // Лекарственный вестник. – 2021. – Т. 15, № 3(83). – С. 43-49.
  4. Бородина А.Ю., Крышень К.Л., Савченко А.Ю. [и др.] Изучение эмбриотоксического, фетотоксического и тератогенного действия нового противотуберкулезного препарата тиозонид у беременных // Безопасность и риск фармакотерапии. – 2023. – Т. 11, № 2. – С. 191-203. – DOI 10.30895/2312-7821-2023-11-2-191-204.
  5. Макарова М.Н., Макаров В.Г. Использование кроликов в доклинических исследованиях // Лабораторные животные для научных исследований. – 2023. – № 3. – С. 18-43. – DOI 10.57034/2618723X-2023-03-02.
  6. Чернышова А. В., Матичин А. А., Кательникова А. Е. Референтные интервалы в репродуктивной токсичности крыс Вистар // Лабораторные животные для научных исследований. 2023. – № 3. DOI: 10.57034/2618723X-2023-03-09.
  7. Макарова М.Н., Макаров В.Г. Использование собак в доклинических исследованиях // Лабораторные животные для научных исследований. – 2023. – № 4. – С. 4-22. – DOI 10.57034/2618723X-2023-04-01.
  8. Макарова М.Н., Макаров В.Г. Использование песчанок в доклинических исследованиях // Лабораторные животные для научных исследований. – 2024. – № 1. – С. 4-17. – DOI 10.57034/2618723X-2024-01-01.
  9. Макарова М.Н., Макаров В.Г. Использование морских свинок в доклинических исследованиях // Лабораторные животные для научных исследований. – 2024. – № 2. – С. 4-26. – DOI 10.57034/2618723X-2024-02-01.
  10. Макарова М.Н., Макаров В.Г.Использование хомяков в доклинических исследованиях // Лабораторные животные для научных исследований. – 2024. – № 3. – С. 4-19. – DOI 10.57034/2618723X-2024-03-01.
  11. Монакова А.О., Сагарадзе Г.Д., Балабаньян В.Ю. [и др.] Изучение безопасности оригинального препарата на основе секретома мезенхимных стромальных клеток при локальном введении в яички и при внутримышечном введении препарата крысам. Безопасность и риск фармакотерапии. – 2024. – Т.12, № 1. – С. 99–116. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-364
  12. Консультант GLP-PLANET 2024. Мнение фармацевтической отрасли : монография / Под ред. В.Г. Макарова и В.Н. Шестакова. — Санкт-Петербург: НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ», 2024. — 344 стр. с илл. ISBN 978-5-6048955-9-7. DOI 10.57034/978-5-6048955-9-7
  13. Изъюрова Е.А., Гущин Я.А., Мирошников М.В. Половые циклы и сравнительная морфология женской половой системы человека и лабораторных животных. Лабораторные животные для научных исследований. 2025; 4. https://doi.org/10.57034/2618723X-2025-04-06

Репродуктивная и онтогенетическая токсичности (РИОТ) — это два ключевых раздела доклинической оценки безопасности, которые изучают влияние лекарственного средства на процессы воспроизводства и развития потомства. Тестирование новых лекарственных средств по оценке РИОТ является обязательным этапом доклинических исследований их безопасности.

Цель исследований РИОТ состоит в выявлении любого влияния лекарственного препарата на размножение и пре- и постнатальное развитие млекопитающих, подходящих для оценки риска у человека.

РЕГУЛИРУЮЩИЕ СТАНДАРТЫ

ICH S5 (R3) Guideline on detection of reproductive and developmental toxicity for human pharmaceuticals - Scientific guideline

OECD Test N 443:2018 "Guideline for the testing of chemicals. Extended one-generation reproductive toxicity study (Руководство по испытанию химических веществ. Расширенное исследование репродуктивной токсичности на одном поколении)"

ГОСТ 32380-2020 "Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Испытания по оценке токсического воздействия на пренатальное развитие" (OECD Test N 414:2018, MOD)

ГОСТ 32378-2013 "Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Испытания по оценке репродуктивной токсичности одного поколения" (OECD Test N 415:2007, IDT).

ГОСТ 34554-2019 "Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Испытания по оценке репродуктивной токсичности двух поколений" (OECD Test N 416:2001, MOD).

ГОСТ 32379-2020 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Испытания по оценке репродуктивной/онтогенетической токсичности (скрининговый метод) (OECD Test N 421:2016, MOD)

ГОСТ 34555-2019 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Определение токсичности при повторном/многократном воздействии с одновременным определением оценки репродуктивной/эмбриональной токсичности скрининговым методом (OECD Test N 422:2016, MOD)

Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. – Под ред. А.Н. Миронова. – В двух частях. – М.: Гриф и К, 2012.

СТАДИИ РЕПРОДУКТИВНОГО ЦИКЛА

При необходимости комплекс выполненных исследований должен охватывать наблюдения в течение одного полного жизненного цикла (т. е. от зачатия в одном поколении до зачатия в следующем поколении) и позволять обнаруживать непосредственные и скрытые неблагоприятные эффекты. Сокращение объема оценки РИОТ должно быть обосновано. Обычно оцениваются следующие стадии репродуктивного цикла (в соответствии с ICH S5 (R3)):

A) От предварительного спаривания до зачатия;

B) От зачатия до имплантации;

C) От имплантации до закрытия твердого неба;

D) От закрытия твердого неба до конца беременности;

E) От рождения до завершения вскармливания;

F) Отлучение от груди до половой зрелости.

Для выявления нежелательного влияния лекарственного средства на стадии репродуктивного цикла исследования РИОТ включают:

Исследование фертильности и раннего эмбрионального развития (FEED — стадии A и B). Дизайн исследования FEED: грызуны

Репродуктивная токсичность: схема 1

Исследование эмбрионально-фетального развития у двух видов (EFD — стадии C и D). Дизайн исследований EFD-токсичности: крысы

Репродуктивная токсичность: схема 2

Исследование пренатального и постнатального развития (PPND — стадии C–F). Дизайн исследования PPND-токсичности: крысы

Репродуктивная токсичность: схема 3

ТЕСТ-СИСТЕМЫ

В практике доклинических исследований РИОТ препаратов наиболее часто используют крыс, кроликов и мышей. Однако могут быть использованы и другие виды, в том числе сирийские хомяки, хорьки, карликовые свиньи, нечеловекообразные приматы и другие. В каждом исследовании выбор тест-системы должен быть обоснован.