Токсичность при повторных введениях
Публикации по теме (2)
- Крышень К.Л., Гущин Я.А., Фаустова Н.М., Гущина С.В., Устенко Ж.У., Кательникова А.Е., Султанова К.Т., Матичин А.А., Вавилова В.А., Муразов Я.Г., Мирошников М.В., Ковалева М.А., Шубин Д.В., Макаров В.Г., Макарова М.Н. Интерпретация данных токсикологических исследований лекарственных средств при определении дозы, не вызывающей видимых нежелательных эффектов (NOAEL) // Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. – 2025. – Т. 15. – № 3. – С. 262–277.
- Макарова М.Н., Крышень К.Л., Ковалева М.А., Макаров В.Г. Подход к выбору релевантных видов лабораторных животных в исследованиях // Лабораторные животные для научных исследований. – 2025. – № 3. – С. 8–35.
Ключевым экспериментом, позволяющим получить основную информацию о потенциальных нежелательных эффектах лекарственного средства, является исследование токсичности при многократном введении. Основной целью исследований токсичности при многократном введении является выявление токсических эффектов, их потенциальной обратимости и зависимости от дозы и (или) системной экспозиции. Полученная информация в дальнейшем используется для определения безопасного диапазона доз при проведении ранних фаз клинических исследований и параметров клинического мониторинга потенциальных нежелательных реакций. Наиболее важным количественным результатом исследований безопасности является NOAEL (no observed adverse effect level) — доза, не вызывающая видимых нежелательных эффектов [Крышень..2025].
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ
Исследования проводят на млекопитающих двух видов, один из которых относится к негрызунам. При выборе второго вида животных необходимо обосновать их релевантность, учитывая физиологические особенности животных, особенности ГЛФ тестируемого препарата и др. [Макарова..2026]
В зависимости от планируемого курса клинического применения длительность эксперимента может составлять от 2 нед. до 9 мес. и более (таблица 1 и 2).
Таблица 1 - Минимальная продолжительность исследований с многократным введением лекарственного препарата, необходимых для обоснования проведения клинических исследований
Максимальная продолжительность КИ | Минимальная продолжительность исследований токсичности при многократном введении | |
|---|---|---|
Грызуны | Негрызуны | |
До 2 недель | 2 недели | 2 недели |
От 2 недель до 6 месяцев | Такая же, как в клинических исследованиях | |
Свыше 6 месяцев | 6 месяцев | 9 месяцев |
Таблица 2 - Минимальная продолжительность исследований с многократным введением лекарственного препарата, необходимых для регистрации лекарственного препарата
Продолжительность применения по показанию | Минимальная продолжительность исследований токсичности при многократном введении | |
|---|---|---|
Грызуны | Негрызуны | |
До 2 недель | 1 месяц | 1 месяц |
Свыше 2 недель до 1 месяца | 3 месяца | 3 месяца |
Свыше 1 месяца до 3 месяцев | 6 месяцев | 6 месяцев |
Свыше 3 месяцев | 6 месяцев | 9 месяцев |
Как правило, исследование токсичности при многократном введении оригинального лекарственного средства предусматривает формирование четырех групп животных:
1. Контрольная группа;
2. Группа, получающая низкую дозу, достаточную для проявления фармакодинамического или необходимого терапевтического эффекта или приводящая к системной экспозиции, сопоставимой с ожидаемой при предлагаемом клиническом применении;
3. Группа, получающая высокую дозу, которая позволит выявить токсичность для органов-мишеней или иную неспецифическую токсичность. Введение высокой дозы может быть ограниченно максимально возможным объемом для используемого в исследовании пути введения;
4. Группа, получающая промежуточную дозу (например, геометрическую среднюю дозы между высокой и низкой).
Стандартный дизайн предусматривает оценку потребление корма, общего поведения животных, массы тела, гематологических и биохимических показателей, данных анализа мочи, а также офтальмологическое исследование. Для всех павших и подвергнутых эвтаназии в ходе исследования животных проводится гистологическая оценка внутренних органов. В соответствии с Рекомендациями Коллегии ЕЭК №10 от 12.05.2020 г. стандартный минимальный перечень биоматериала, подлежащего гистопатологическому исследованию, включает в себя приблизительно 40 органов и тканей.
Допускается в рамках исследования токсических свойств при многократном введении включать дополнительные показатели для оценки иммунотоксических свойств, фармакологической безопасности, генотоксичности, а также кинетики тестируемого препарата.
РЕГУЛИРУЮЩИЕ СТАНДАРТЫ
Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 г. №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» |
Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г. № 202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов» |
Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 12 мая 2020 г. № 10 «О Руководстве по проведению доклинических исследований токсичности при повторном (многократном) введении действующих веществ лекарственных препаратов для медицинского применения» |
Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / А.Н. Миронов. – М.: Гриф и К, 2012. – 944 с. |
ICH guideline M3(R2) on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals |